La più famosa di sedici città portanti questo nome, fondate da Seleuco I in onore del padre. Città cosmopolita, sulla riva del fiume Oronte, aveva un suo porto di mare. Quando la Siria divenne provincia romana, ne fu la capitale. Terza città per grandezza dell'impero, era rinomata per la sua cultura. Molti cristiani vi si rifugiarono dopo la morte di Stefano. Qui i seguaci di Cristo furono chiamati per la prima volta " cristiani ". Paolo e Barnaba vi predicarono per più di un anno e, per lungo tempo, la Chiesa antiochena fu seconda solo a quella di Gerusalemme. Vi si tennero numerosi concili ecumenici. L'antica città venne rasa al suolo da un terremoto nel 526 (cfr. At 11,19-26; 13,1; 15,35).